一文读懂大脑海马齿状回环路在情景记忆的编码和提取中的作用

海马是形成记忆的关键脑区，而齿状回（DG）在海马的记忆形成中起关键作用。有趣的是，DG的损伤影响了大部分（并非全部）海马依赖的记忆功能，这表明海马的其余部分（CA1-CA3）在一定条件下可以自主运行。

今天带大家了解不同DG神经元类型的功能特性及其突触输入和输出的一些新知识，并探索DG的细胞和网络属性与所执行的计算过程之间的机械联系，从而构建一个支持记忆编码、巩固和回忆功能的神经机制。

情景记忆，是关于描述独特的经历记忆，将对象和事件与它们所处的空间和时间环境联系起来。人和动物的海马神经元活动表现出了独特的记忆元素，例如个体、位置以及它们之间的关联。本文所提到的绝大多数研究都是专注于那些元素在空间上被组织起来的记忆，然而本文作者假设这些空间记忆背后的神经机制经常是适用于其他非空间领域（例如社会或者概念领域）组织的意识记忆。

图1：海马的结构（左：人脑；右：鼠脑）以及DG区微环路示意图

目前已提出了DG相关的几种记忆功能，包括模式分离（pattern separation）、模式完成（pattern completion）、新奇检测、空间环境和信息的结合，以及工作记忆。在本文中，作者假设DG支持多种记忆功能，包括分辨环境、结合人物和事件与空间轮廓，以及将个别事件整合到已有的经验框架中。

DG细胞类型及其突触连接与功能成熟颗粒细胞（Mature GCs）是DG区最主要的细胞类型。当动物探索给定的环境时，只有不到5％的GCs处于活动状态。这些细胞通常在动物处于某个特定位置时放电，这称为它们的位置野（place field）。许多GC的位置野在相似虚拟环境或同一个房间的不同隔间时，表现出了适度的活动变化，或称为重新映射（Remapping），重新映射的改变程度取决于试验条件。

若将动物依次放入同一房间的两个相似环境或两个完全不同的房间时，不同的GCs群会表达即时早期基因（Immediate early genes, IEG），比如Fos或Arc，这些编码转录因子的基因在强烈的神经元激活后几分钟内高表达。在两个空间环境中，IEG的表达可能比动作电位更独特。

图2：DG区神经元群体在空间和时间上放电特性（位置野）

绝大多数的GCs在胎儿时期就产生了，但部分哺乳动物直到成年仍有GCs产生，即是成体新生颗粒细胞（Adult born-GCs），虽然关于人类DG的神经元再生程度还存疑。与成熟GCs相比，成体新生GCs的内在兴奋性提高，对外界输入的响应程度更强，突触可塑性增强，但其空间调整能力比成熟GCs更弱，在相似环境中的空间活动模式区别也较小。在小鼠中，4-6周大的GCs消融后，某些记忆功能（比如对相似记忆的分辨能力）也随之受损。

苔状细胞（Mossy cells，MCs）是位于门区的谷氨酸能中间神经元。个别MCs在试验场表现出了多种位置野，在适当的环境改变（比如放入新物体）时表现出了放电速率和位置的明显改变。

在DG区有几种类型GABA能抑制性中间神经元，研究最深入的是表达小清蛋白的中间神经元（PV+），包括轴突-轴突细胞（AAC）和篮状细胞。另一主要细胞类型是树突靶向抑制性细胞，最突出的是表达生长抑素的中间神经元（SOM+）。

DG区的突触输入内嗅皮层（EC）为海马提供了来自于皮层的主要输入。MEC包含了几种空间调控细胞类型，比如边界、头部朝向、目标导向和网格细胞。 网格细胞显示规则的六边形空间活动模式，并且可以为神经元的空间表征（where）提供度量单位，也可以提供非空间变量，例如声音或时间间隔。

LEC神经元偏向于表征非空间信息，比如物体（what）和物体相关的空间特征。LEC神经元的内在编码时间持续几分钟甚至小时，与MEC的秒级时间表征完全不同。这种时间差异性也许就是LEC输入引起几个海马区位置野显著不稳定的原因。

来自于MCs和少数CA3锥状细胞投射到分子层形成选择性反馈连接，与GCs连接，能够直接兴奋GCs，但主要是募集双突触抑制。

皮层和海马内输入是传递离散的记忆内容，而皮层下的输入则调控DG如何根据“全局”行为状态（如睡眠、运动）来处理信息。 来自于腹侧被盖区和蓝斑的海马多巴胺能输入有助于促进记忆获取和巩固，但这不是情景样记忆快速获取所必须的。蓝斑输入增强PP-GC突触的长时程增强。

DG的记忆功能海马的DG、CA3和CA1之间的连接形成三突触环路（trisynaptic loop）。信息流是沿着三突触环路单向地输入海马吗？不如将海马视为一组平行的环，每个环由一个海马亚区组成，该亚区直接接收PP突触和来自上游海马区的输入。在某些情况下，仅基于PP–CA1或PP–CA3-CA1循环就可以实现正确的记忆存储和提取。

记忆编码和巩固

实验表明PP–CA3与PP–DG–CA3通路之间存在功能分离。获取记忆需要MF传入，而PP的传入似乎可以从CA3启动记忆提取。在起始编码和记忆的早期，海马内记忆巩固过程中可能需要GC的激活。

CA3中的记忆最终是存储在PP和循环连接的。MF介导的信号传导可能通过激活树突事件来促进PP的异源性突触可塑性和反复输入，从而实现CA3与PP输入之间的信息关联编码。但是在缺失MF输入时，PP可塑性和至CA3细胞的循环输入也会出现，这就解释在某些情况下（如关联情景恐惧反射实验）缺失功能性GC输出也可以形成记忆。

输入至CA3的MF可能是早期记忆巩固所必需的。在后期或“系统”巩固期间，GC输出的中断会损害前额叶皮层中记忆印迹的成熟。在记忆巩固过程中出现了尖波涟漪（SWRs），这是海马工作记忆和记忆干扰所必需的。 因此，对输入到GCs的PP输入和从GCs输出MF的短暂增强，在记忆巩固时维持记忆起着中起着关键作用。

图3：DG在记忆编码和回忆中的功能，记忆编码时需要MF的连接且发生位置野的重组，回忆时需要穿质纤维的输入

模式分离和模式完成

假定CA3通过其内部循环连接及其关联的吸引子动力学，从对初始存储经验的表征部分（线索）的输入中提取已存储的激活模式，此过程可能是记忆检索的基础。这些计算功能即是“模式分离”和“模式完成”。CA3是DG的唯一已知目标区域，因此DG中任何产生差异行为的模式分离过程最终必须促进CA3中独特的神经元表示。以下概述DG中模式分离的潜在机制，及其如何支持两种依赖DG的学习范式中相似记忆的区分。

范式一：情景分辨学习

探测海马模式分离的最常见实验范式是区别性关联情景恐惧反射实验。在缺乏DG到CA3的输入中，情景恐惧也能够被获得。原则上，仅基于PP–CA3环路，恐惧记忆就能被获取和提取，但是DG的错误输出可能比完全没有输出更恶劣，并且可能破坏PP–CA3环路的剩余功能。DG输出对于情景辨别是必要的，并且促进了编码情景的CA3集合的分离，而不是建立了情景关联恐惧记忆。

情景分辨的细胞底物是什么？

CA3细胞集合的构成可能是主观情景记忆分辨的相关仲裁者。情境分辨可能严重依赖于CA3中独立的、吸引子样的情境表征。

DG又如何促进CA3分辨性表征的形成和稳定？

一般来说，情景特异性的稀疏GCs集合，被认为是募集独立CA3细胞集合，但在相似环境中，MCs和CA3细胞的活动模式通常比GCs的更为不同。很大一部分激活的成熟GCs可能会编码空间情景的相同特征，并且它们的活动会更适合于促进情景泛化。

一小部分表达IEG的GCs可能支持情景分辨，这可能是通过IEG介导的结构和功能可塑性实现的。成体新生GCs（4-6周龄）也似乎支持情景区分。在记忆编码过程中，4-6周龄GCs和表达IEG的GCs连接到CA3神经元中间神经元上的丝状突触不成比例增加（图4）。他们募集前馈抑制作用可能在随后有助于从相似情境表征编码中排除CA3锥状细胞表征的原始情景，或在记忆提取过程中抑制竞争性环境表征。敲除内收蛋白2编码基因（Add2）能够选择性破坏MF到GABA能中中间神经元的突触可塑性，增加了记忆检索过程中CA3细胞集合的重叠，并损害了情景区分记忆。

图4：进行CFC时DG的功能，记忆编码过程中GCs-CA3中间神经元产生更多突触，而在敲除Add2后MF-CA3突触可塑性发生损伤

环境选择性MCs活动如何传递给CA3？

MCs细胞活动可以通过GCs进行双突触传播，但平均而言，GCs的情景选择性活动低于MCs，也许是具有情景依赖性重新映射的特定GCs集合将情景信息从MCs传输到CA3。海马的中间神经元也可能传递MCs活动。它们编码情景变量，例如跑步、静止或感觉提示。

范式二：位置分辨学习

另一方面，DG对于分辨同一空间情境中的相邻位置也是必需的，也许需要模式分离过程，因为动物必须记住且区分环境中的具体位置。不同于情景分辨依赖于离散吸引子样的重新映射，位置分辨所需的模式分离可能需要编码相邻位置的连续神经元活动模式。两种记忆范式任务都是DG依赖的，两者机制共享许多共同元素。

精确形成和区分精确的位置边界记忆，需要将非空间信息（例如对象、视觉线索或隐藏平台）结合到空间地图样的表征，后者似乎是DG支持的另一种认知功能。一个有相似位置野的GCs亚群在不同的情景中也许形成了一个环境“参考图”，并招募CA3细胞成为共同元素的一部分，这些元素表征多个事件经历中的相同位置，来支持例如精确的对象位置记忆。

记忆提取

DG在记忆提取中的功能更具争议。

即便自然记忆的回忆不需要DG，数周后人为激活情景编码的GCs集合也可以实现记忆提取。DG也许可以进一步支持回忆以进行行为计划：编码时，具有位置野的DG单元特定同步激活模式可以预测在灵活变化的空间位置学习范式中成功回避。

GC活动通常是引起回忆的充分条件，但不一定总是必要条件。默认情况下，也许通过自PP输入到CA3可以实现回忆，而无需MF的输入。但是，GC输出可以提供进一步的部分冗余记忆表征，尤其是在学习后的早期，从而提高了CA3表征的特异性。

已有记忆的修改

如上所述，GCs存储了长程稳定的空间环境记忆表征，但由于PP输入水平下降，该表征与经验驱动的重新激活迅速断开，从而陷入“待机”模式。

这样的“待机”模式表征有什么作用？

GCs也许可以支持将独特且潜在干扰经验整合到相同的总体框架或环境表征中。 DG的这种整合功能可能进一步支持下游海马区中的情景样表征与共同参考的结合。

通过MF募集的前馈抑制来抑制先前激活的CA3集合，从而建立一种最新的，独特的CA3集合。在这种替代情景中，可能支持空间情景分辨的DG模式分离机制也同样支持对单独的时间实例的区分。根据表征相同环境的完全重叠MEC输入模式（情景-停车场），和随时间变化的LEC输入（位置-最近的停车点），产生独立的CA3集合则必须要模式分离。

结 语DG在记忆编码中具有重要作用，然而GCs输入对短时程记忆保留和巩固，以及记忆提取的特异性也是必要的。DG输入对不同的认知功能都是重要的，包括对相似情景的区分、目标或事件与位置的结合以及对新经历的整合。

但是， GCs如何发挥修饰作用？它们是否可以例如通过异源性突触可塑性永久改变CA3中的信息处理？而正如在CA1锥体细胞中观察到的现象，表达IEG的GCs是否与不表达IEG的GC显示不同的情景依赖的放电模式？CA3中前馈中间神经元的精确募集及其在海马记忆编码和记忆过程中对CA3锥状细胞活动有何影响？

这些DG网络的潜在不同功能中确切的神经元过程还需进一步的探索。

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作者： Sybil（brainnews创作团队）

校审： Simon（brainnews编辑部）