2019 EHA 速递 | 肖志坚传授：Ivosidenib 治疗IDH1突变的复发或难治性MDS平安有效

导读

跟着二代测序手艺（NGS）在临床的应用，骨髓增生异常综合征（MDS）的基因突变谱系得以阐释，近年针对突变基因的靶向药物的临床试验也相继展开。2019年第24届欧洲血液学协会年会（EHA）上，一项I期Ivosidenib（AG-120）单药剂量递增和扩展研究成果表白，Ivosidenib治疗异柠檬酸脱氢酶（IDH）1突变的复发或难治性（R/R）MDS患者有优良的疗效及平安性，具有耐久缓解和脱节输血依赖等获益。医脉通第一时间邀请中国医学科学院血液病病院肖志坚传授对该项研究停止点评。

点评嘉宾

肖志坚 传授

主任医师，博士生导师

中国医学科学院血液病病院（血液学研究所）副院所长

骨髓增生异常综合征诊疗中心主任

中华医学会血液学分会秘书长

中国医药生物手艺协会精准医疗分会副主任委员

中国病生学会尝试血液学专业委员会委员

中国抗癌协会血液肿瘤分委会委员

《中华血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》和《白血病·淋巴瘤》杂志副主编

《Blood Review》、《Gene，Chromosomes and Canner》等杂志编委

研究布景

IDH 是三羧酸轮回中的一种关键酶，近年来在多种肿瘤中发现IDH1、IDH2基因高频突变。IDH突变会改动酶的催化活性，招致其催化 α-酮戊二酸（α-KG）生成2-羟戊二酸（2-HG），进而影响细胞增殖分化相关的多种信号通路。MDS 患者中IDH1基因突变频次约为4%1。有研究显示，IDH1突变是MDS患者预后不良的独立预测因子，IDH1突变型MDS患者相关于野生型IDH1患者具有较差的PFS和OS2。

Ivosidenib（IVO; AG-120）是由Agios造药公司研发的一种口服、强效的IDH1按捺剂。临床前研究数据显示，IVO能够降低IDH1突变的AML细胞内2-HG程度，同时在IDH1突变的异种移植小鼠模子中，IVO也可按捺肿瘤细胞内的2-HG程度3。本届EHA会议公布了IVO治疗照顾IDH1突变R/R MDS患者的I期临床试验数据(NCT02074839)1。

研究办法

NCT02074839是一项正在停止中的多中心、开放标签、I期剂量递增和剂量扩展研究，次要评估IVO治疗IDH1突变的晚期血液系统恶性肿瘤的平安性和有效性。此次次要陈述IVO治疗IDH1突变型R/R MDS患者的数据。

本项研究已于2017年5月8日完成患者招募。在剂量递增阶段，患者口服单药IVO（剂量范畴，200-1200mg/天），28天为一个周期。研究未到达更大耐受剂量（MTD），剂量扩展的保举剂量为500mg qd。

疗效评价尺度根据国际工做组（IWG）2006 MDS疗效断定尺度，总缓解率（ORR）=完全缓解（CR）+部门缓解（PR）+骨髓完全缓解（mCR）。摸索性生物标记物阐发包罗基线共突变基因（血液恶性肿瘤的二代测序手艺）和骨髓单个核细胞中突变IDH1（mIDH1）的变异等位基因频次（VAF）（BEAMing 数字PCR; mIDH1的检测下限，0.02-0.04％）。

研究成果

数据截至到2018年11月2日，共有12名R/R MDS患者（9名男性，3名女性）承受了IVO治疗（500mg/天）。中位年龄72.5岁（范畴：52-78），42%的患者≥75岁。中位既往治疗线数为1(范畴：1-3)。3名患者（25%）仍在治疗中，9名患者（75%）停行治疗（1例停止了异基因造血干细胞移植）。IVO中位表露时间11.4个月（范畴：3.3-42.5）

有效性：

60%的CR患者在12个月时仍为CR。在基线时依赖输血的5例患者中，4例在

治疗后≥（持续的）56天连结不依赖输血。基线共突变基因和mIDH1 VAF程度均发作变革。

研究成果

IVO（n=12）

CR，%（n）

95%Cl

41.7 (5)

(15.2, 72.3）

PR，%（n）

8.3 (1)

mCR，%（n）

41.7 (5)

ORR

95%Cl

91.7 (11)

(61.5, 99.8）

中位至CR时间，月

不成预算 (NE）

中位缓解持续时间，月

95%Cl

21.4

(2.3, NE）

平安性：

没有患者因治疗相关的AEs永久停药。1例（8.3%）患者发作IDH分化综合征（2级），2例（17%）患者发作心电图QT间期耽误（1级1例，2级1例）。

在≥20%的患者中发作的任多么级的AEs, % (n)

IVO（n=12）

腹泻

33.3 (4)

委靡

33.3 (4)

后背痛

33.3 (4)

皮疹

33.3 (4)

贫血

25 (3)

尿路传染

25 (3)

食欲减退

25 (3)

低钾血症

25 (3)

关节痛

25 (3)

呼吸困难

25 (3)

瘙痒

25 (3)

低血压

25 (3)

研究结论

IVO单药治疗mIDH1 R/R MDS患者耐受性优良，能诱导耐久的缓解，并实现对输血不依赖。上述研究成果表白，IVO是一种有效的治疗IDH1 突变的R/R MDS的 靶向口服药物。

专家点评

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干细胞的高度异量性、高风险向急性髓系白血病（AML）转化的恶性克隆性疾病。近年来，与DNA甲基化调控亲近相关的IDH1、IDH2基因在AML中被检测到了高频点突变，而在MDS患者中也能检测到不异的点突变。IDH突变可见于4%～12%的MDS患者4，该突变与MDS患者临床特征、预后存在必然的相关性。相关研究显示，IDH1突变MDS患者较未突变者总体保存期明显缩短，而且其突变与较高的转白率相关5。

IVO是首个IDH1按捺剂，美国食物药品监视办理局（FDA）已批准IVO用于治疗照顾IDH1突变的R/R 和新诊断AML患者。本次EHA会议上报导的I期临床试验成果显示，IVO治疗IDH1突变的R/R MDS患者具有优良的耐受性，有助患者离开输血依赖，且有效患者疗效维持耐久。对照顾IDH突变的MDS患者而言，IVO是一种有高度治疗潜力的选择性IDH1按捺剂。但此研究中MDS入组样本量较小，其疗效和有效性尚需更大都据来进一步验证。

据悉，基石药业2018年6月已和Agios造药公司达成独家合做，正在全力推进IVO在我国的临床研发。目前，正在停止一项评估IVO+阿扎胞苷（AZA）vs 慰藉剂+AZA治疗照顾 IDH1突变的不合适强烈化疗的新诊断 AML 患者的疗效和平安性的全球随机双盲3期临床试验（AGILE, NCT03173248）。中国也参与了那项研究，17家临床试验中心正在入组。我们十分等待AGILE的研究成果，也希望ivosidenib在中国早日上市，令更多的中国患者获益。

17家临床试验中心名单

北区

中南区

东区

中国医学科学院血液病病院

中山大学肿瘤防治中心

上海交通大学医学院从属瑞金病院

北京大学人民病院

广东省人民病院

上海市第六人民病院

北京协和病院

福建医科大学从属协和病院

江苏省人民病院

北京大学第三病院

中南大学湘雅病院

苏州大学从属第一病院

吉林大学第一病院

中南大学湘雅三病院

浙江大学医学院从属第一病院

四川大学华西病院

河北省肿瘤病院

参考文献

1.Foran JM, Dinardo CD, Watts JM,et al. Ivosidenib(AG-120) induces durable remissions and transfusion independence in patients with IDH1-mutant relapsed/refractory myelodysplastic syndrome in a pahse 1 dose escalation and expansion study. EHA 2019.Abstract: PS1337.

2.Wang N , Wang F , Shan N , et al. IDH1 Mutation Is an Independent Inferior Prognostic Indicator for Patients with Myelodysplastic Syndromes[J]. Acta Haematologica, 2017, 138(3):143-151.

3.Fan B, Mellinghoff IK, Wen PY,et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of ivosidenib, an oral, targeted inhibitor of mutant IDH1, in patients with advanced solid tumors[J]. Investigational New Drugs:1-12.

4.Montalban-Bravo G , Garcia-Manero G , Jabbour E . Therapeutic choices after hypomethylating agent resistance for myelodysplastic syndromes[J]. Current Opinion in Hematology, 2018, 25:146–153.

5.Thol F , Weissinger E M , Jürgen Krauter, et al. IDH1 mutations in patients with myelodysplastic syndromes are associated with an unfavorable prognosis[J]. Haematologica, 2010, 95(10):1668-1674.

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