2022年期末考：Mirati、君实、吉利德……谁能拿到FDA的通行证？

FDA的《处方药使用者付费法案》（PDUFA）被业界称为“美国现代新药审评的基石”。按照规定，FDA就每项申请设置一个审批截止日期，在此之前做出审评决定，包括批准、不批准或弥补资料。

值得注重的是，PDUFA决定日期并不是不可更改的，甚至考虑到药物和临床需求等各方面因素，FDA还可以早于截止日期做出审批决定。例如，12月1日，Rigel制药公布美国FDA批准了Rezlidhia（olutasidenib），用于治疗IDH1疑似突变的复发或难治性急性髓性白血病（AML）的成人患者，这比原定的PDUFA日期（2023年2月15日）足足提前了2个半月。

除了“上岸”的Rezlidhia，12月，还有多款创新产品即将引来FDA的“大考”。其中，不少MNC重磅产品有看改变各个细分赛道的竞争格局，也不乏国产PD-1单抗的身影。

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KRAS、PD-1等热门靶点再争锋

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12月14日：第二款KRAS抑制剂？Mirati直追安进

KRAS基因突变是最常见的致癌基因突变之一，但与此同时，近40年来未被攻克，直到2021年5月，安进带着Lumakras打破了“不可成药”的魔咒，作为首个靶向KRAS G12C的抑制剂获得FDA批准。

现在，Adagrasib预备好了挑战安进的地位。跟Lumakras，Adagrasib也是一款KRAS G12C抑制剂，由Mirati和再鼎医药协作开发。

在KRAS所有的突变类型中，G12C突变所占比例最高，约为44％。据统计，约13%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者携带KRAS G12C突变。

今年2月，Mirati向FDA递交了该药物的NDA，估量PDUFA日期设定为2022年12月14日。该药曾获美国FDA授予突破性疗法认。

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此次递交申请是基于一项名为KRYSTAL-1试验，2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，Mirati披露了KRYSTAL-1研究数据，该研究评估了Adagrasib在先前治疗过的携带KRAS G12C突变的NSCLC患者中的作用。

结果展示，在携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者中，Adagrasib达到43%的客看缓解率（ORR）和80%的疾病掌握率（DCR）；在KRAS G12C突变的NSCLC患有活动性和未经治疗的CNS转移的患者中，对其Adagrasib的颅内反应进行了探索。这些类型的CNS转移出现在27%-42%的KRAS G12C突变NSCLC患者中，中位生存期（OS）为5个月，结果也同步发表在《新英格兰医学杂志》上。

再鼎医药拥有这款创新疗法在大中华区的开发权益。现阶段，该药在国内用于KRAS G12C突变的NSCLC患者的临床试验已进进III期临床试验阶段。

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12月23日：国产PD-1，二次闯关美国市场

对于一众国产PD-1而言，2022年无疑是出海的大年。现在，这个期看重新回到Toripalimab（特瑞普利单抗）身上。

今年5月，君实生物称，收到FDA的完全回复函（CRL），后者要求君实生物对Toripalimab进行一项质控流程变更。这似乎要比更早前信达生物PD-1受挫的数据硬伤更乐看，随后的7月，Toripalimab二次申请BLA获FDA受理，作为晚期复发或转移性鼻咽癌（NPC）患者的一线治疗单药，以及用于复发或转移性NPC含铂治疗后的二线及以上治疗的BLA。

此次递交BLA，是基于JUPITER-02和POLARIS-02等试验结果。

2021年ASCO年会中，JUPITER-02研究结果展示，对于未接受过系统性治疗的复发或转移性NPC患者，与抚慰剂联合化疗组相比，Toripalimab联合化疗组中位PFS显著延长13.2个月（21.4 vs. 8.2个月），并且可降低48%的疾病进展或死亡风险。该结果随后作为Nature Medicine2021年9月刊的封面文章发表。

同年ASCO年会，POLARIS-02，结果展示，其ORR为20.5%，DCR为40.0%，mOS为17.4个月，达到了预设的研究终点。结果亦于Nature Medicine在线发表。

值得一提的是，鼻咽癌在欧美国家罕见，年发病率约1/10万，大多数鼻咽癌发生在中国。因此，本次君实生物递交BLA的一线鼻咽癌患者，大多以国内或者其他亚洲地区为主。能否成功在美国空白的鼻咽癌土地上夺得头筹？答案即将揭晓。

截至目前，Toripalimab已在中国获批6项适应症。对于国际化方面，2021年2月，君实生物与Coherus就该药在美国和加拿大的开发和商业化达成协作，后者获得特瑞普利单抗在美国和加拿大的开发许可。

Toripalimab已在黏膜黑色素瘤、NPC、软组织肉瘤、食管癌、小细胞肺癌领域，获得FDA授予2项突破性疗法认定、1项快速通道认定、1项优先审评认定和5项孤儿药资格认定，并在NPC领域获得欧盟委员会（EC）授予的孤儿药资格认定。

除了美洲市场，君实生物已经就欧洲方面有所行动。11月，君实生物分别向欧盟EMA和英国MHRA提交了Toripalimab一线治疗NPC的上市许可申请（MAA）。

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12月27日：HIV-1衣壳抑制剂，“长效”打动FDA？

Lenacapavir（来那卡帕韦）是吉利德最重要的药物项目之一，该药是一种长效HIV-1衣壳抑制剂，给药频率为每六个月一次，治疗多重耐药HIV-1感染患者。

2019年 ，该药曾获美国FDA授予突破性疗法认定。在寂静2年后，2021年6月，吉利德向FDA提交了Lenacapavir的新药申请，用于治疗经历过严重治疗的多重耐药HIV-1感染患者。

新药开发的一波三折，在Lenacapavir体现得淋漓尽致。今年3月，FDA对来那卡帕韦与拟议的硼硅酸盐瓶容器小瓶存在相容性有关的化学制造和掌握（CMC）问题提出了质疑，这直接导致了该药的临床搁置。在吉利德整改了包材后，FDA取缔了对其的质疑，来那卡帕韦临床才重新启动。

上述问题也造成了NDA的延后。7月，吉利德基于名为CAPELLA的II/III期临床试验结果，向FDA重新提交了Lenacapavir相关申请。数据展示，使用Lenacapavir联合一种优化的背景方案后的第52周，83%的受试者实现病毒载量检测不到（50拷贝/毫升）。除此之外，受试者的CD4阳性T细胞计数平均增加了83个细胞/微升。

吉利德曾在新闻稿中表达，除了作为治疗HIV感染者的长效疗法以外，也在评估Lenacapavir作为暴露前预防（PrEP）疗法的潜力。

此前8月17日，EC批准Lenacapavir与其他抗逆转录病毒药物联合，治疗HIV-1感染的成人（这些患者无法构建其他抑制性抗病毒治疗方案）。

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“命悬一线”公司押注的创新

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12月28日：延期3个月后，Ublituximab这次会好吗？

作为第三代CD20抗体，Ublituximab是TG Therapeutics开发U2组合的重要一员，将于该公司的首个商业化产品Ukoniq联用。

但今年4月，基于更新的III期UNITY-CLL试验的OS数据，TG自愿在美国撤回了U2组合治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者的BLA/sNDA。这让TG的处境更加艰难。究竟，2月，Ukoniq就被FDA撤回了批准。

依据FDA官员在《柳叶刀》杂志发表了一篇文章，Ukoniq所属的更广泛药物类别可能存在令人担心的安全问题。文章刊出前不久，TG就自愿停止销售Ukoniq，这意味着该公司唯一一款产品退出了市场。

Ublituximab似乎成为TG所剩无几的期看。为追求自救，TG表达，未来将专注于自身免疫性疾病，以多发性硬化症（RMS）为首要目的，通过差异化药物Ublituximab的复发性RMS领域布局，觅觅突破口。

从机制上说，Ublituximab与B细胞结合时，可以引发抗体依靠性细胞毒性（ADCC）和补体依靠性细胞毒性（CDC）等一系列免疫反应摧毁B细胞。这些细胞被认为是导致髓鞘和神经细胞轴突损伤的要害因素。Ublituximab的一个特殊之处在于通过糖工程化，往除了抗体中某些糖分子，显著增强了Ublituximab的效劳，特别是ADCC活性。

2021年10月，FDA接收了Ublituximab的BLA，原定PDUFA日期为2022年9月28日。不过，审查TG临床信息的整合和总结的资料，FDA将其延期3个月。最终，PDUFA日期决定为2022年12月28日。

Ublituximab的上市申请，基于ULTIMATE I期和II期这两个相同的III期研究，这些试验评估了Ublituximab相较于特立氟胺在复发性RMS患者中的疗效。

试验结果展示，试验超过96周时，与活性对比组相比，Ublituximab显著降低了多发性硬化患者的疾病年复发率（ARR）：ULTIMATE I试验中，Ublituximab组患者的ARR为0.08；ULTIMATE II试验中，Ublituximab组患者的ARR为0.09。

目前，该实验结果已发表于《新英格兰医学杂志》。

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12月31日：若赶不上末班车，ACER将陷进破产危机？

尿素循环阻碍（UCD）是一组由基因突变引起的疾病，导致催化尿素循环的六种酶中的一种短缺，这会导致血液中氨的过量积存，称为高氨血症。

就此，Acer Therapeutics开发出一种氮结合剂ACER-001（苯丁酸钠）。与因苦味而引起投诉的Buphenyl不同，ACER-001具有聚合物涂层，可以掩盖任何不良风味，用作慢性治疗UCD患者的辅助疗法。

2021年3月，Acer与Relief签订了协作和许可协议，以开发和商业化ACER-001。现阶段，ACER-001未被FDA、EMA以及其他监管机构批准，但已被FDA授予MSUD的孤儿药称号。目前，ACER-001正在开发用于治疗各种先天性代谢阻碍，包括UCD和枫糖浆尿病（MSUD）。

值得注重的是，本来可以搭上2022年FDA审批末班车的ACER-001，可能得被搁置到明年。最近，该公司在一份新闻稿中表达，由于第三方包装制造商工厂的质量问题，该药的PDUFA已从12月31日移至2023年1月。

该药的获批成功与否直接关系到Acer的生死存亡。据Acer的财报展示，假如ACER-001批准未在2022年12月31日之前发生，Acer的资金周转链将被冻结。此外，由于FDA对ACER-001的批准和后续产品收进都无法保证，公司将需要筹集额外资金，为2022年第三季度之后的继续运营提供资金。

目前，Acer在探索潜在的机会和替代方案，以获得支持其2022年第三季度之后继续运营所需的额外资源公司可能无法成功筹集额外资金或实现盈利运营。

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一批黑马选手：从AD到ALS

考虑到FDA有早于PDUFA设定日期，提前批准药物上市的先例，因此，2023年初的一些创新疗法，也同样值得注重。

今年7月，Biogen/卫材布局在阿尔茨海默症（AD）的Lecanemab向FDA递交了上市申请，并获得了快速通道认定，授予优先审查权，PDUFA日期定于2023年1月6日。

近期披露的详尽数据展示，Lecanemab在跟Aduhelm的“头对头”试验中取得了令人期待的胜利，但安全性问题仍备受质疑。11月28日，Lecanemab临床再次出现意外，发生了第2例死亡事件，可能为Lecanemab的获批带来极大的不确定性。

Biogen除了布局AD外，还就肌萎缩侧索硬化症症（ALS）开发了Tofersen。7月，Biogen公布FDA已受理在研药物Tofersen用于超氧化物歧化酶1 （SOD1）ALS的NDA，同时授予该申请优先审查。由于Biogen在回应监管机构提出的问题时提供了额外数据，FDA将审查期延长3个月后，PDUFA日期为2023年4月25日。

ALS被列进五大绝症之一，俗称“渐冻人症”，以进行性发展的骨骼肌萎缩、无力、肌束抖动、延髓麻痹和锥体束征为主要临床表现。据估量，ALS全球发病率约为十万分之二，但死亡率较高。倘若Tofersen顺利获批，Biogen有看加速走出AD领域的阴影。

今年7月，正当默沙东以约400亿美元对Seagen洽谈收购之时，Seagen产品管线的新进展再度掀起波澜。其管线中的图卡替尼在要害II期临床试验MOUNTAINEER中，展现了积极疗效。据悉，HER2mCRC还没有一款获批疗法。

目前，Seagen正在追求PDUFA在1月19日之前批准。

参考文献：

1.5 final FDA action dates to watch this year；PharmaVoice

2.今日，3款新药的上市申请遭FDA延期；医药魔方Info

3.12月6款创新药有看被FDA批准；药明康德

4.FDA法案系列之美国新药审评的基石~PDUFA；药渡

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