编辑推举：阿尔茨海默病的新疗法设计与探索

今天为大家推举ESI最新评选出的NRR杂志热点论文：

热点论文(Hot Paper)：在SCI、SSCI过往两年发表的论文（仅限Article和Review）中，最近两个月期间同一ESI学科论文的被引次数（限SCIE, SSCI AHCI中的索引期刊的引文，不限类型）由高到低进行排序，排在前0.1％的论文

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Amyloid-beta peptide and tau protein crosstalk in Alzheimer's disease

阿尔茨海默病中的 Aβ 肽和 tau 蛋白串扰

Alejandro R Roda, Gabriel Serra-Mir, Laia Montoliu-Gaya, Lidia Tiessler, Sandra Villegas

Neural Regeneration Research Aug-2022

进选理由：

目前，人们普及认为 Aβ是阿尔茨海默病的“触发器”，tau是驱动阿尔茨海默病的“子弹”。尽管 tau 负荷比 Aβ负荷更与认知衰退相关，但最近有报道称Aβ和tau的存在对于阿尔茨海默病的临床前阶段的记忆衰退是必要的。然而，阿尔茨海默病中Aβ和tau相互作用背后的机制仍然难以捉摸。最近的数据支持Aβ和tau之间存在双向相互作用的假设。几年前，已经证实将Aβ添加到人类细胞中会以成对的螺旋丝状形式诱导tau聚集。有趣的是，细胞模型表明APP和PSEN1的过度表达不仅会增加Aβ，还会增加 tau 聚集。在动物模型中也发现了Aβ和tau之间的关系，如在过表达Aβ的APPPS1 转基因小鼠中也展示tau 水平增加。此外，tau能够促进Aβ聚集，因为APPPS1转基因小鼠中的 tau 缺失改良了Aβ 沉积；而添加人tau增加了斑块大小，支持了Aβ和tau之间存在双向相互作用的假设。然而，阿尔茨海默病的APPPS1小鼠模型不会产生神经原纤维缠结，其他 APP 和/或 PS1 模型也不会。唯一产生神经原纤维缠结的小鼠模型是三重转基因小鼠模型（3xTg-AD；PS1M146V、APPSwe、tauP301L），这是因为在家族性额颞叶痴呆中发现三个转基因之一是突变的MAPT（tauP301L）。有趣的是，细胞密度与谷氨酸能神经元细胞内Aβ负荷有很强的相关性。最新研究表明，在疾病的最晚期阶段，已经证实Aβ免疫疗法不仅可以降低Aβ负担，而且还会影响小鼠模型中的tau负荷。

来自西班牙巴塞罗那自治大学的Sandra Villegas团队认为，减少 tau 聚集或降低 tau 水平的治疗方法正在开发中，但不如A β先进。一种治疗阿尔茨海默病或其他tau蛋白病理的新治疗方法是使用反义RNA骚乱MAPT mRNA的表达。在神经母细胞瘤细胞培植物中，通过外显子跳跃诱导 tau mRNA 的框外缺失，tau 水平降低高达 80%。在人脑中发现了六种 tau 异构体，并且 R3（不包括外显子 10）和 R4 异构体（包括外显子 10）之间的比例在多种疾病中受损，例如皮质基底节变性、银屑病颗粒疾病、和皮克氏病等。尽管在阿尔茨海默病中情状并非如此，但值得一提的是反义寡核苷酸掌握外显子 10 跳跃的能力及其治疗潜力。从这个意义上说，旨在治疗寡核苷酸 NIO752（诺华）的 I 期临床试验正在启动（NCT04539041）。在治疗阿尔茨海默病的特定情状下，正在I/II 阶段测试IONIS MAPTRx 寡核苷酸以降低 tau mRNA。另一种方法是抑制 tau 聚集，该方法正在一项 III 期临床试验中进行测试。关于提高 tau 清除率，必须考虑到 tau 寡聚体可以以多种状态存在，包括高度磷酸化的形式，它可以是可溶的和不可溶的。此外，它们是六种同工型这一事实使最佳目的的抉择变得复杂。总之，Aβ 和 tau 之间双向相互作用的证据更好地阐明了淀粉样蛋白级联假说，目前已得到双通路假说的弥补。抗Aβ和抗 tau 联合疗法将在不久的将来进行测试，因为Aβ免疫疗法非常先进，并且 tau 免疫疗法正在路上。 此外，确定Aβ1-40、Aβ1-42和tau纤维的三维结构可能有助于设计新的治疗分子。因此，我们正在觅觅治愈这种毁灭性疾病的方法。

淀粉样原纤维的形成和三维结构

Tau 神经原纤维缠结的三维结构和 tau 异构体方案

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