肌球蛋白抑制剂有效减少梗阻性肥厚型心肌患者室间隔减容治疗需求

4月2日，第71届美国心脏病学会科学年会（ACC.22）开幕，来自克利夫兰诊所的Milind Y Desai博士陈述VALOR-HCM试验的成果。成果展现，mavacamten能够有效削减严峻症状性梗阻性肥厚型心肌病（obstructive hypertrophic cardiomyopathy，oHCM）患者室间隔减容治疗（septal reduction therapies，SRT，即外科室间隔肌切除术或酒精消融术）需求，缓解症状，进步生活量量。

研究布景

HCM是一种以原发性左心室肥厚为特征的疾病，发病率约1/200~1/500，估量全球有约1500万~2000万人禁受着HCM困扰，此中约2/3为oHCM，以左心室流出道（LV outflow tract，LVOT）梗阻的相关症状为典型临床表示。

目前并没有针对HCM的特异性治疗手段。关于症状顽固的oHCM患者，即便利用了较高耐受强度的药物治疗，目前仍然选举SRT。虽然SRT能够改进症状、生活量量和远期保存率，但是最 佳疗效对医护团队专业要求高，无法普及利用。因而，症状严峻的oHCM患者贫乏对SRT的无创替代计划。

Mavacamten是一种心脏肌球卵白靶向按捺剂，能够削减肌动卵白-肌球卵白桥接，征服HCM心肌过度收缩的特征，从而降低LVOT压力梯度，进步患者运动耐力和生活量量。

研究办法

VALOR-HCM研究试图明白在最 大耐受性药物治疗中加进mavacamten能否使症状严峻的oHCM患者症状有效缓解，使他们免于到达指南选举的SRT原则或者16周内不抉择停止SRT。

VALOR-HCM是一项3期、多中心、双盲、安抚剂比照的临床研究。纳进原则包罗：年龄≥18岁；心脏超声证明最 大室间隔厚度≥15 mm或≥13 mm合并HCM家族史；即便承受了较高耐受强度的药物治疗包罗丙吡胺和（或）结合利用β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂，仍然有严峻HCM症状（NYHA III/IV级，或者NYHA II级伴随劳力性晕厥或类晕厥）；LVOT动态压力梯度在静息形态或者激发形态下（Valsalva动做或者运动）≥50 mm Hg；左室射血分数（Left ventricular ejection fraction，LVEF）≥60%；必需在过往12个月内考虑过停止SRT，并已积极安放。来自美国19个别会丰富的HCM中心的112名患者，以1:1的比例随机分配到安抚剂组和mavacamten组，承受为期16周的安抚剂或mavacamten治疗（图1）。研究的次要起点是到达2011 ACC/AHA指南选举的SRT原则或16周后患者决定陆续停止SRT的复合事务起点。次要起点以分层的体例将第16周与基线停止比照，包罗：运动后LVOT梯度；NYHA心功用分级；堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）评分；NT-pro BNP；肌钙卵白I。

研究成果

在基线时，所有患者在承受较高耐受强度的HCM药物治疗后，均有生活体例限造症状。所有患者的基线时LVEF为76±30%；LVOT压力梯度在静息、Valsalva动做后和运动后别离为49±31 mm Hg、76±30 mm Hg和84±36 mm Hg。

在16周时，安抚剂组仍有76.8%的患者（43例）到达2011 ACC/AHA指南选举的SRT原则，而mavacamten组仅有17.9%的患者（10例）到达响应SRT原则。Mavacamten组患者的NYHA分级明显改进，63%的患者NYHA分级改进了1级，27%的患者改进了2级（图2）。

此外，mavacamten组患者LVOT压力梯度、NT-proBNP和肌钙卵白I程度均明显降低，KCCQ临床总评清楚显改进（图3）。

研究结论

关于具有顽固症状的考虑过SRT治疗的oHCM病人，利用肌球卵白按捺剂能够显著削减16周内侵略性SRT治疗的可能性，关于所有的次要起点事务均展现出治疗获益：降低运动后LVOT压力梯度、改进NYHA心功用分级、进步KCCQ临床总评分、降低NT-proBNP、降低肌钙卵白I。研究中未看察到新的平安性问题，但仍需进一步研究以评估其在更长时间内关于SRT手术需求的改进。

研究解读

关于严峻症状性oHCM，临床医生凡是会利用β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和丙吡胺等药物治疗。然而，迄今为行，评估那些药物能否使oHCM患者获益的证据不敷。SRT是严峻症状性oHCM的治疗抉择之一，用以缓解梗阻症状。在体味丰富的HCM中心停止那类治疗的效果优良、灭亡率较低（＜1%），但在大大都中心的灭亡率较高，那限造了SRT的普遍利用。2016年，针对肌球卵白的靶向按捺剂mavacamten问世，引起了各人的普遍存眷。2020年颁发的EXPLORER-HCM试验已证明，mavacamten能够改进症状性oHCM的症状、运动耐力、心脏重塑和生活量量。VALOR-HCM研究进一步表白，mavacamten能够削减oHCM的SRT手术干涉需求，改进症状，进步生活量量。

本研究纳进的oHCM患者症状较为严峻，纳进本研究前正在承受最 大耐受量的药物治疗，且面对能否停止SRT治疗以缓解梗阻症状的抉择。在承受mavacamten治疗后，患者的整体情况明显改进，那项研究为mavacamten用于oHCM患者供给了更多临床证据。据悉，mavacamten的上市申请正在承受欧美药品监管机构的审查，假设获批，mavacamten将成为治疗oHCM的心肌肌球卵白按捺剂，为广阔oHCM患者带来期看。

本研究也存在必然的局限性。受限于研究设想，本研究的随机化继续时间仅16周。因而，mavacamten能否使患者持久制止SRT尚未明白。同时，mavacamten的持久平安性也其实不清晰。其次，本研究并未评估mavacamten关于致命性的心律变态以及猝死的影响，仍然有待进一步的切磋。最初，本研究纳进的受试者以白报酬主，还需在其别人群探究其有效性。

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